Síndrome PAPA

¿Qué son?   Cronología   Formas clínicas
Laboratorio   Genética   Fisiopatología
¿Cómo se diagnostican?   ¿Cómo se tratan?   Bibliografía

 


 

¿Qué es el síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné?

El síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (MIM 604416) (también conocido por el acrónimo PAPA, del inglés Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne) es una enfermedad autoinflamatoria hereditaria debida a mutaciones en el gen CD2BP1 que presenta un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante.

La primera descripción clínica de la enfermedad, en la que ya se propone el nombre de síndrome PAPA, fue realizada en el año 1997 por un grupo de investigadores de la clínica Mayo (Rochester, Estados Unidos). Con posterioridad, se han identificado tanto casos familiares como casos esporádicos en diferentes países del mundo, incluido España. A semejanza de lo que ha ocurrido con muchas de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias, la enfermedad ha recibido otros nombres, y también se la conoce como artritis recurrente familiar.

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Hitos temporales concernientes al síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné

Figura 1. Hitos temporales PAPA

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Manifestaciones clínicas del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné

Las primeras manifestaciones clínicas del síndrome PAPA aparecen habitualmente por debajo de los 10 años de edad, si bien se han descrito unos pocos casos con edades de debut de la enfermedad ligeramente más tardías. La forma típica de debut es la presencia de manifestaciones articulares aisladas. Conforme evoluciona la enfermedad, pueden ir apareciendo otras manifestaciones clínicas, que por lo general tienden a estar presentes de una manera más o menos continua y agravan el estado clínico del paciente. A continuación detallamos las principales manifestaciones clínicas del síndrome PAPA.

  • Manifestaciones articulares. Constituyen las manifestaciones más frecuentes en el inicio de la enfermedad, habitualmente en la forma de una artritis mono u oligoarticular, erosiva, que afecta fundamentalmente a grandes articulaciones y solo de manera ocasional a pequeñas articulaciones y que se presenta de manera recurrente. Esta artritis se caracteriza por la presencia de un intenso infiltrado polimorfonuclear a nivel del tejido sinovial, y por la presencia de un líquido sinovial purulento y estéril, debido al acúmulo y muerte local de gran cantidad de leucocitos polimorfonucleares. Debido a las peculiares características del líquido sinovial, los pacientes afectos del síndrome PAPA precisan repetidos drenajes quirúrgicos para la evacuación de las colecciones purulentas.
  • Manifestaciones cutáneas. Representan el otro gran grupo de manifestaciones clínicas del síndrome PAPA, y se pueden diferenciar varios tipos de manifestaciones, que tienden a debutar cronológicamente en momentos diferentes de la vida del paciente, pero que, una vez aparecen, pueden estar presentes a lo largo de toda su vida.
    • Pioderma gangrenoso. Aparece habitualmente por debajo de los 10 años de edad, y consiste en múltiples lesiones papulares eritematosas, ligeramente quísticas, localizadas preferentemente en las extremidades inferiores, y que suelen aparecer tras traumatismos menores. Conforme evolucionan en el tiempo, las lesiones tienden a ulcerarse, cronificándose, pudiendo estar presentes durante períodos prolongados de tiempo (a veces superiores a 12 meses), durantes los cuales se puede observar tanto aumentos como disminuciones de su tamaño.
    • Durante la primera década de la vida de los pacientes se puede detectar asimismo la formación de abscesos estériles y lesiones quísticas crónicas, estériles, en los puntos de inyección, tanto intradérmica como parenteral, lo cual sugiere la presencia de un fenómeno de patergia.
    • A partir de la adolescencia, y probablemente como consecuencia de los cambios hormonales característicos de esta edad, los pacientes pueden desarrollar un acné quístico grave, cuya presencia se prolongará también durante la edad adulta, y que puede afectar a áreas corporales extensas. Estas lesiones acneiformes tienden a cronificarse, formando lesiones quísticas, deformantes, que son las responsables de la gran cantidad de trastornos psicológicos y sociales que pueden presentar estos pacientes.

Entre los pocos pacientes afectos del síndrome PAPA descritos hasta la actualidad se han identificado una serie de manifestaciones clínicas poco frecuentes, pero compartidas por más de un paciente. Si bien a ciencia cierta no se sabe si forman parte o no del síndrome PAPA, se podrían resumir en:

  • Diabetes gestacional.
  • Diabetes insulino dependiente, de debut en la 3ª y 4ª década de la vida.
  • Hernia inguinal.
  • Glomerulonefritis membranosa.
  • Uveítis.

Finalmente, debemos señalar que no se ha descrito, hasta el momento, ningún paciente afecto del síndrome PAPA que haya desarrollado amiloidosis secundaria, de tipo AA, como consecuencia de su enfermedad inflamatoria crónica.

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Laboratorio

Desde un punto de vista analítico, y a semejanza de lo que se ha comentado para la mayoría de enfermedades autoinflamatorias hereditarias, no existen parámetros de laboratorio específicos del síndrome PAPA. Durante las fases activas de la enfermedad, se puede observar en el hemograma un discreto incremento del número de leucocitos circulantes, habitualmente a expensas de una neutrofilia, así como una disminución de la hemoglobina, debido al proceso inflamatorio crónico. Asimismo, entre los parámetros bioquímicos alterados se deben destacar el aumento de la velocidad de sedimentación globular y de los niveles plasmáticos de ciertas proteínas tales como proteína C reactiva, fibrinógeno, haptoglobina, ferritina y proteína sérica del amiloide. Finalmente, debe recalcarse que no se identifican ni bacterias, ni hongos ni micobacterias como microorganismos causantes de las manifestaciones articulares o cutáneas, ni tampoco defectos en la función de los fagocitos fagocítica como responsables de la enfermedad.

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Bases moleculares del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné. Gen CD2BP1 y proteína Pstpip1

En la primera descripción clínica de la enfermedad, realizada por Lindor et al en el año 1997, se describía una única familia con 13 pacientes afectos en 4 generaciones consecutivas. Ya en aquel entonces se propuso un patrón de herencia autosómico dominante por:

  • Entre los pacientes había tanto varones como mujeres, con una relación de distribución por sexos de 8 varones/5 mujeres, que tiende a aproximarse a una relación 1:1 como sería esperable en una enfermedad hereditaria cuyo gen se localizara en un cromosoma no sexual (autosoma).
  • La enfermedad afectaba a individuos de generaciones consecutivas, sin saltos generacionales, como cabría esperar en una enfermedad con una herencia dominante.

En el año 2000, dos grupos diferentes de investigadores, trabajando uno con la familia original dónde se describió el síndrome PAPA y el otro con una familia afecta de una enfermedad que denominaron Artritis Familiar Recurrente, identificaron, mediante análisis de ligamiento genético, el intervalo genómico comprendido entre los marcadores D15S1023-D15S979, en el brazo largo del cromosoma 15 (15q22-24), como la región cromosómica dónde debía localizarse el gen responsable de la enfermedad. En esta región cromosómica se localizaban diferentes genes que codificaban para proteínas involucradas en inflamación tales como IL-16, BCL2A1, CRABP1 y CD2BP1.

Identificación del locus de susceptibilidad del síndrome PAPA en la región 15q22-24 mediante clonaje posicional. Abreviaturas: PAPA, síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné; FRA, Familial Recurrent Arthritis

Identificación del locus de susceptibilidad del síndrome PAPA en la región 15q22-24 mediante clonaje posicional. Abreviaturas: PAPA, síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné; FRA, Familial Recurrent Arthritis

Dos años más tarde, el esfuerzo colectivo de los dos grupos de investigadores permitió identificar el gen CD2BP1 (del inglés CD2-Binding Protein 1) como el responsable del síndrome PAPA. En concreto, estos investigadores detectaron, en el seno de las familias estudiadas, un conjunto de variantes genéticas en el gen CD2BP1 en todos lo individuos afectos de ambas familias y que estaban ausentes en todos los familiares sanos. Asimismo, estas variantes genéticas no estaban presentes en la población control sana, y en consecuencia era poco probable que se trataran de polimorfismos raros del gen.
Desde entonces, se han ido describiendo tanto casos familiares como casos esporádicos, debidos a mutaciones de novo, de la enfermedad, en poblaciones étnicamente muy diferentes, incluida la población española. Desde un punto de vista genético, las principales características genéticas del síndrome PAPA se podrían resumir en:

  • Las mutaciones identificadas se localizan en sólo un alelo del gen (heterocigosis), siendo el otro alelo normal.
  • El espectro mutacional del gen CD2BP1 es bastante limitado, con solo 4 mutaciones identificadas hasta la fecha. En la base de datos INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers) se puede encontrar un listado relativamente actualizado de las variantes genéticas identificadas y de su asociación, o no, con enfermedad.
  • La penetracia de las mutaciones (probabilidad de desarrollar la enfermedad siendo portador de la mutación) es muy alta, cercana al 100%.
  • Las mutaciones del gen CD2BP1 identificadas hasta la fecha como responsables del síndrome PAPA son cambios puntuales de un nucleótido por otro, que provocan el cambio puntual de un aminoácido por otro en la proteína (mutación missense).
Parte superior: Organización genómica del gen CD2BP1. Parte intermedia: Representación esquemática de la estructura de la proteína pstpip-1. Parte inferior: Localización de las mutaciones identificadas en el síndrome PAPA. Abreviaturas: cdc15-like, dominio con homología a la proteína cdc15 de S. pombe; PEST, secuencia rica en prolina, acido glutámico, serina y treonina; SH3, SRC Homology 3 domain

Parte superior: Organización genómica del gen CD2BP1. Parte intermedia: Representación esquemática de la estructura de la proteína pstpip-1. Parte inferior: Localización de las mutaciones identificadas en el síndrome PAPA. Abreviaturas: cdc15-like, dominio con homología a la proteína cdc15 de S. pombe; PEST, secuencia rica en prolina, acido glutámico, serina y treonina; SH3, SRC Homology 3 domain

Gen CD2BP1 y proteína Pstpip1.
El gen CD2BP1 está localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (locus 15q24-25.1). Su organización genómica consta de 15 exones, y es un gen fundamentalmente expresado en células hematopoyéticas y pulmón. Codifica para la proteína Pstpip-1 (del inglés Proline-Serine-Threonine Phosphatase-Interacting Protein-1), de 416 aminoácidos de longitud, de localización citoplasmática y con una homología del 88% con su homologo murino. Desde un punto de vista estructural, la proteína Pstpip-1 presenta un dominio tipo PEST, un dominio tipo coiled-coil, con una homología del 30% con la proteína Cdc15 de levadura, y una región SH3 en el extremo carboxilo terminal.

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Fisiopatología del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné

El gen CD2BP1 se expresa fundamentalmente en células de estirpe hematopoyética, y da lugar a la proteína Pstpip1. Diferentes estudios han demostrado que se trata de una proteína citosólica, que tiene la capacidad de interactuar con diferentes proteínas para llevar a cabo sus funciones. Así, en el año 1998, Li et al demostraron que la proteína Pstpip1 tenía la capacidad de interactuar, a través de su dominio SH3, con las regiones ricas en prolina de la cola citoplasmática de CD2, y que desde un punto de vista funcional presentaba una actividad tirosina-fosfatasa. Con posterioridad, se ha demostrado que la proteína Pstpip1 interactúa con la actina del citoesqueleto, y a modo de ejemplo, en los linfocitos T activados se ha encontrado que Pstpip1 actúa como una proteína adaptadora entre ciertas proteínas de la superficie celular (como CD2) y proteínas del citoesqueleto (como Wasp), de tal manera que se ha propuesto que es una proteína importante en la formación de la sinapsis inmunológica.

En el año 2004, Shoham et al demostraron por primera vez la interacción física entre la proteína Pstpip1 y la pirina, la proteína que cuando está mutada es responsable de la Fiebre Mediterránea Familiar, y demostraron su co-localización en granulocitos y monocitos, estirpes celulares claves en la respuesta inmune innata e inflamatoria. Asimismo, estos investigadores demostraron que las mutaciones del gen CD2BP1 identificadas en pacientes con el síndrome PAPA originaban un aumento de la unión entre pirina y Pstpip1. Por ello, se ha propuesto que las mutaciones del gen CD2BP1 responsables del síndrome PAPA en realidad provocarían un secuestro de la proteína pirina, impidiendo que esta proteína ejerza sus funciones inmunoreguladoras, y provocando un aumento en la producción de la citoquina IL-1β. Como consecuencia de estos trabajos, se propuso que el síndrome PAPA y la Fiebre Mediterránea Familiar son dos enfermedades que derivan de defectos en proteínas localizadas en una misma vía de señalización.

En el año 2007, Yu et al propusieron un modelo de cómo se lleva a cabo esta interacción entre pirina y Pstpip1. En concreto, estos investigadores propusieron que tanto pirina como Pstpip1 se encontrarían formando homotrímeros. El homotrímero de pirina sería fisiológicamente inactivo porque el dominio efector de la pirina (dominio PYD) estaría bloqueado por su dominio B-box. La unión de Pstpip1 a la pirina se realizaría a través del dominio B-box de la pirina, y como consecuencia se desbloquearía su dominio efector PYD, que podría a su vez interactuar con la proteína ASC, permitiendo su oligomerización, y el reclutamiento y activación de la caspasa-1, que será la proteína responsable de generar la forma biológicamente activa de IL-1β.

Representación esquemática de la activación de pirina por pstpip1. Modificado de Yu J-W, et al. Mol Cell 2007; 28: 214. Abreviaturas: ASC, Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD; PYD, Pyrin domain; CARD, caspase activation and recruitment domain; SPRY, domain in SPIa and Ryanodine receptor; CC, Coiled-coil domain; BB, B-box domain

Representación esquemática de la activación de pirina por pstpip1. Modificado de Yu J-W, et al. Mol Cell 2007; 28: 214. Abreviaturas: ASC, Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD; PYD, Pyrin domain; CARD, caspase activation and recruitment domain; SPRY, domain in SPIa and Ryanodine receptor; CC, Coiled-coil domain; BB, B-box domain

Este grupo de investigadores también demostró que la proteína Pstpip1 portadora de las mutaciones identificadas en el síndrome PAPA tenía una afinidad de unión al dominio B-box de la pirina mucho mayor que la proteína Pstpip1 normal. De esta manera, se confirmaba la hipótesis de secuestro de la proteína pirina y la implicación de la IL-1β propuesta unos años antes como la base fisiopatológica del síndrome PAPA. Como veremos en el apartado de tratamiento, estos hallazgos se han traducido en la posibilidad de aplicar nuevos fármacos anti-inflamatorios en el tratamiento de pacientes afectos del síndrome PAPA.

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¿Cómo se diagnostica el síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné?

El diagnóstico clínico del síndrome PAPA debiera ser sospechado en todo paciente que presentara:

  • Debut de la enfermedad en los primeros 10 años de vida.
  • Presencia de una enfermedad inflamatoria crónica, durante un período mínimo de 6 meses, y en los cuales se pueden presentar, de manera aislada o simultánea, alguno de los siguientes síntomas:
    • Mono u oligoartritis, erosiva, recurrente, con líquido sinovial purulento, pero estéril.
    • Lesiones cutáneas compatibles con pioderma gangrenoso tras pequeños traumatismos.
    • Acné quístico, grave, objetivable a partir de la adolescencia.
    • Aparición de abscesos estériles tras inyecciones subcutáneas, intradérmicas o intravenosas.
    • Hidrosadenitis recurrente.
  • Presencia de antecedentes familiares de la enfermedad, con una segregación intrafamiliar compatible con un patrón de herencia autosómico dominante (este criterio podría no estar siempre presente, ya que se han descrito casos esporádicos por mutaciones de novo).
  • La enfermedad puede afectar a individuos de cualquier raza o etnia.

La presencia de artritis monoarticular, purulenta debe obligar a un diagnóstico diferencial con las artritis sépticas. En éste último caso, el líquido sinovial no será estéril, como si ocurre en el caso del síndrome PAPA.

El diagnóstico definitivo del síndrome PAPA se establece mediante la identificación de las mutaciones en el gen CD2BP1, recoméndandose la realización de un analisis mutacional completo del gen. Una vez establecido el diagnóstico genético en un paciente, se recomienda la ampliación del estudio genético a los padres biológicos del mismo, con el fin de dilucidar si:

  • La mutación ocurrió por vez primera en el paciente (mutación de novo). En este caso, sólo la descendencia del paciente podrá heredar el defecto genético y desarrollar la enfermedad.
  • La mutación está ya presente en uno de los progenitores (mutación heredada). En este caso, se recomienda un exhaustivo estudio clínico, y si procediera, genético a los hermanos y hermanas del paciente, así como a los padres biológicos y hermanos del progenitor portador de la mutación, con el fin de identificar posibles nuevos pacientes en el seno de esta familia, investigar la correlación intrafamiliar del fenotipo clínico con el genotipo y la penetrancia de la mutación en el seno de la familia.

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¿Cómo se trata el síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné?

En lo referente al tratamiento del síndrome PAPA deberían diferenciarse el tratamiento de la enfermedad inflamatoria de base de los tratamientos necesarios para el drenaje de las colecciones purulentas. Asimismo, no debe obviarse que las importantes y en ocasiones graves manifestaciones psicológicas de la enfermedad precisarán un adecuado manejo para que el paciente pueda desarrollar una vida normal.

En lo referente al tratamiento de la enfermedad inflamatoria de base debemos señalar que en la literatura médica existen intentos infructuosos de tratamiento con antibióticos, tuberculostáticos, anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides sistémicos, glucocorticoides intraarticulares, azatioprina, metotrexate e hidroxicloroquina. Desde el advenimiento de los fármacos anti-inflamatorios bloqueantes del TNF, se han reportado diferentes experiencias exitosas tanto con etanercept como con infliximab, con respuestas clínicas positivas y prolongadas. Desde la descripción del posible papel de la IL-1β en la fisiopatología del síndrome PAPA, algunos pacientes están recibiendo el agente bloqueante de la IL-1 anakinra (kineret). Este fármaco, a semejanza de lo observado con los agentes bloqueantes del TNF, genera remisiones clínicas prolongadas. Por todo ello, dada la eficacia clínica de anakinra en el tratamiento del síndrome PAPA, es legítimo pensar que otros agentes bloqueantes de la IL-1, que en la actualidad se están desarrollando o se encuentran en la fase de ensayos clínicos, pueden ser asimismo buenos abordajes para el tratamiento de este síndrome.

En lo referente al tratamiento quirúrgico, éste consiste en repetidos drenajes de las colecciones purulentas, especialmente las localizadas a nivel articular, ya que, si bien son estériles, pueden terminar ocasionando una destrucción importante de los componentes articulares, como lo demuestra el hecho que algunos pacientes afectos del síndrome PAPA hayan requerido recambios articulares a edades tempranas como consecuencia de la agresividad de la enfermedad.

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Bibliografía

Revisiones generales

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Formas clínicas

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Genética

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  • Wise CA, Gillum JD, Seidman CE, Lindor NM, Veile R, Bashiardes S, et al. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet 2002; 11: 961-969. PubMed PMID: 11971877

Fisiopatología

  • Shoham NG, Centola M, Mansfield E, Hull KM, Word G, Wise CA, et al. Pyrin binds the PSTPIP1-CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. PNAS 2003; 100: 13501-13506. PubMed PMID: 14595024
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  • Waite AL, Schaner P, Richards N, Balci-Peynircioglu B, Masters SL, Brydges SD, et al. Pyrin Modulates the Intracellular Distribution of PSTPIP1. PLoS One 2009; 4: e6147. PubMed PMID: 19584923
  • Cortesio CL, Wernimont SA, Kastner DL, Cooper KM, Huttenlocher A. Impaired podosome formation and invasive migration of macrophages from patients with a PSTPIP1 mutation and PAPA syndrome. Arthritis Rheum 2010; 62: 2556-8. PubMed PMID: 20506269

Tratamiento

Bloqueantes de TNF

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  • Stichweh DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome. Pediatr Dermatol 2005; 22: 262-265. PubMed PMID: 15916580
  • Tofteland ND, Shaver TS. Clinical efficacy of etanercept for treatment of PAPA syndrome. J Clin Rheumatol 2010; 16: 244-5. PubMed PMID: 20661073

Bloqueantes de IL-1

  • Dierselhuis MP, Frenkel J, Wullfraat NM, Boelens JJ. Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology 2005; 44: 406-408. PubMed PMID: 15637033
  • Brenner M, Ruzicka T, Plewig G, Thomas P, Herzer P. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol 2009; 161: 1199-201. PubMed PMID: 19673875

 

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